Повсеместная известность пришла к актёру в 1996 году, после того как он снялся у Дэнни Бойла в экранизации культового романа современного шотландского писателя Ирвина Уэлша. Это была криминальная драма с элементами чёрной комедии «На игле», повествующая о героиновых буднях эдинбургских наркоманов, где Макгрегор сыграл одного из ключевых героев по имени Рентон (чтобы соответствовать образу, ему пришлось сильно похудеть). Картина получила превосходную прессу — журнал Rolling Stone, к примеру, сравнил её с «инъекцией энергии в вену» — и собрала значительное количество кинонаград. В их числе была премия BAFTA, полученная Юэном за лучшую мужскую роль. В 2003 году Дэнни Бойл планировал снять сиквел картины по мотивам книги Уэлша «Порно», однако Макгрегор, на которого роман не произвёл впечатления, не захотел снова играть Рентона. В итоге режиссёр заморозил проект — в том числе и по причине того, что у актёрского состава был слишком здоровый вид.