Риз Уизерспун родилась 22 марта 1976 года в Новом Орлеане, штат Луизиана, США, где её отец проходил обучение на медицинском факультете Университета Тулейна. Поскольку отец Риз служил в Висбадене, Германия, первые четыре года своей жизни она провела в этом городе. По возвращении в США семья обосновалась в Нэшвилле, штат Теннесси. Когда Уизерспун было 7 лет, её выбрали для съёмок в рекламе цветочного магазина, и девочка решила брать уроки актёрского мастерства, а в 11 Риз выиграла конкурс талантов среди 10 штатов. Будущая актриса посещала среднюю школу при академии Хардинга и закончила престижную школу для девочек Харпет Холл, где была членом группы поддержки. В школе Риз получала хорошие оценки; она любила читать и называла себя «занудой, которая читает кучу книг». Что касается любви к книгам, Уизерспун говорит: «В книжном магазине я схожу с ума. Моё сердце бьётся очень часто, потому что я хочу купить всё». Окончив школу, Риз поступила в Стэнфордский университет на специальность «английская литература». Однако, проучившись год, девушка ушла из университета, чтобы продолжить актёрскую карьеру.